Nowotwory cz. I - Chemioterapia w leczeniu nowotworów złośliwych

Problemy 09/1992

Jak działa chemioteriapia? Co jest miarą jej skuteczności?. Jakie są rodzaje i stadia choroby nowotworowej? To wszystko w podstawowym, dla zrozumienia tematu, artykule Grzegorza Madeja.
Polecam!
Citronian-Man
----------------------------------------------------------------
      W ostatnich latach dokonał się znaczący postęp w leczeniu nowotworów złośliwych. Jest on w pewnej mierze wynikiem wprowadzenia do praktyki klinicznej nowych metod diagnostycznych, pozwalających na wczesne wykrycie i dokładne określenie rozległości nowotworu, ale przede wszystkim wynikiem postępu chemioterapii. Współczesna chemioterapia, oparta na wysoko aktywnych cytostatykach stosowanych w wielolekowych programach, staje się obecnie w leczeniu niektórych nowotworów leczeniem podstawowym, w innych wchodzi w skład tzw. leczenia skojarzonego (z napromienianiem promieniami jonizującymi lub leczeniem chirurgicznym) jako równorzędna metoda leczenia. 

Miejsce chemioterapii we współczesnym leczeniu nowotworów zmieniło się wyraźnie w porównaniu z minionymi latami. Nie zawsze jednak fakt ten znajduje odbicie w podejściu do tej metody leczenia. W prezentowanym opracowaniu autor omawia postępy chemioterapii.
Do połowy lat czterdziestych naszego stulecia chorych na nowotwory leczono jedynie chirurgicznie bądź napromienianiem promieniami jonizującymi. Miejscowy charakter tego leczenia sprawiał, że mogło być ono stosowane jedynie u mniej niż 30% wszystkich chorych zgłaszających się do leczenia z powodu choroby nowotworowej. U dużej części tych chorych pomimo leczenia rozwijały się odległe przerzuty, których stosowanymi metodami nie można było opanować. Te niepowodzenia tłumaczono istnieniem mikroprzerzutów nie ujawniających się klinicznie już w chwili miejscowego leczenia pierwotnej zmiany nowotworowej.
Chociaż w latach czterdziestych nie traktowano nowotworu jako choroby całego ustroju, świadomość tych faktów kazała poszukiwać metod leczenia systemowego, obejmującego cały organizm.
Nie po raz pierwszy w historii odkryć naukowych dopomógł przypadek. Początek chemioterapii nowotworów jest bowiem ściśle związany z pracami nad udoskonaleniem gazów bojowych, prowadzonymi w czasie II wojny światowej.
Toksyczny wpyw iperytu siarkowego (gazu bojowego stosowanego w I wojnie światowej) na układ krwiotwórczy i chłonny znany był już od 1919 r. Badane w latach czterdziestych iperyty azotowe odznaczały się jeszcze silniejszym działaniem toksycznym dla tych układów. W 1942 r. Gilman rozpoczął w USA otoczone tajemnicą wojskową badania kliniczne nad jednym z tych preparatów.
Opublikowane w 1946 r. wyniki zastosowania tego preparatu (którym okazał się używany do dziś nitrogranulogen) u 160 chorych na nowotwory uważa się za początek ery współczesnej chemioterapii nowotworów.
Początkowy okres rozwoju chemioterapii, przypadający na lata 1946-60, charakteryzował się poszukiwaniem i wprowadzeniem do praktyki klinicznej nowych leków (aminopteryna — 1948, 6-merkaptopuryna — 1952, winblastyna — 1955) oraz próbami wypracowania kryteriów oceny leczenia (np. skala ogólnej wydolności Karnofskiego — 1949).
Wyniki leczenia chemicznego były w tym okresie niezadowalające. Uzyskano jedynie krótkotrwałe poprawy o wątpliwej wartości klinicznej. Wielu lekarzy podważało celowość takiego leczenia. Powodem złych wyników leczenia chemicznego była nie tylko mała skuteczność stosowanych leków i to, że chemioterapię rozpoczynano u chorych w krańcowych okresach rozwoju nowotworu, ale przede wszystkim sposób prowadzenia leczenia chemicznego, wynikający z obowiązującej wówczas nieprawdziwej teorii kinetyki wzrostu nowotworu. Chemioterapię nowotworów w tym okresie prowadzono realizując zasadę obowiązującą w leczeniu antybiotykami chorób bakteryjnych — stosowano jeden lek, starając się utrzymać jego wysokie stężenie w surowicy przez jak najdłuższy okres. Ten błędny sposób prowadzenia leczenia chemicznego obowiązywał do lat sześćdziesiątych.
Lata 1960-70 to okres dynamicznego rozwoju badań nad wzrostem nowotworów. Pozwoliły one zrozumieć jego zasady i tym samym zmienić dotychczasowe zasady leczenia chemicznego. Zrezygnowano ze stosowania jednego leku, a wprowadzono leczenie wieloma lekami o różnym mechanizmie działania i różnej toksyczności; zrezygnowano również z dążenia do utrzymania długotrwałego wysokiego stężenia cytostatyków w surowicy i zastąpiono je leczeniem z przerwami (np. MOPP), co przyczyniło się do wyraźnej poprawy wyników chemioterapii.
W latach sześćdziesiątych wykazano również, że w niektórych nielicznych nowotworach możliwe jest wyleczenie samą chemioterapią, w innych można uzyskać tym sposobem długotrwałe ustąpienie wszystkich objawów choroby, a w jeszcze innych zmniejszenie nasilenia objawów choroby, nie wpływającą jednak na wydłużenie życia chorych.
Chociaż w latach sześćdziesiątych odkryto i wprowadzono do praktyki klinicznej nowe leki cytostatyczne, odznaczające się wysoką aktywnością przeciwnowotworową (prokarbazyna, bleomycyna, dakarbazyna, adriamycyna, pochodne nitrozomocznika), w końcu tej dekady stało się jasne, że dla dalszej poprawy wyników leczenia chemicznego konieczne będzie poszukiwanie nowych, jeszcze skuteczniejszych cytostatyków.
Dalsze poszukiwania możliwości poprawy wyników leczenia z zastosowaniem dostępnych leków polegały na próbach ustaleń nowych wskazań, tzw. chemioterapia uzupełniająca u chorych po radykalnym leczeniu miejscowym, zazwyczaj chirurgicznym, a jego celem miało być zmniejszenie ryzyka rozwinięcia się przerzutów odległych (np. w raku sutka).
Niektóre cytostatyki stosowane przed napromienianiem w celu zwiększenia liczby komórek nowotworowych w takiej fazie cyklu komórkowego, w której komórki te stają się najbardziej wrażliwe na napromienianie. Podstawą tych prób klinicznych były wyniki doświadczeń laboratoryjnych, z których wynikało, iż fazozależność niektórych cytostatyków pozwalała uzyskiwać w hodowlach tkankowych bardzo wysokie odsetki komórek znajdujących się w tej samej, żądanej fazie cyklu komórkowego (tzw. zjawisko synchronizacji), np. takiej, w której wrażliwość komórek na promieniowanie jonizujące lub działanie innych cytostatyków jest największe. Wyniki doświadczeń klinicznych nie potwierdziły oczekiwań badaczy i zarzucono ten sposób postępowania.
Przełomowym momentem dla dalszego rozwoju współczesnej chemioterapii stało się odkrycie przez Rosenberga w latach sześćdziesiątych i zastosowanie w praktyce klinicznej w latach siedemdziesiątych w leczeniu nowotworów litych pierwszego nieorganicznego związku chemicznego, pochodnego metali ciężkich — cisplatyny. Wzbogacenie arsenału środków cytostatycznych tym nowym wartościowym lekiem, przy jednoczesnym rozszerzaniu się poglądu, że nowotwór jest chorobą całego ustroju, wpłynęło na zmianę strategii leczenia.
W poprzednich latach, pomimo potwierdzonej skuteczności leczenia chemicznego i wyraźnego wpływu tego leczenia na wydłużenie życia, w wielu przypadkach nowotworów stosowano je u chorych, u których ze względu na zaawansowanie procesu chorobowego nie było możliwości zastosowania radykalnego leczenia miejscowego. Powodowało to zmniejszenie skuteczności chemioterapii i utrwalało opinię, iż leczenie to może być traktowane jedynie jako łagodzące objawy choroby nowotworowej. Nie zmieniały takiego podejścia do chemioterapii również informacje, że w niektórych przypadkach można tą metodą uzyskać trwałe wyleczenie.
Wprowadzenie cisplatyny do praktyki klinicznej przyczyniło się — dzięki jej wysokiej skuteczności do zmiany dotychczasowych poglądów na wartość chemioterapii i jej miejsce we współczesnym leczeniu nowotworów.
Lek ten odznacza się bardzo dużą skutecznością (w połączeniu z winblastyną i bleomycyną) w leczeniu nowotworów zarodkowych jądra — 100% odpowiedzi na leczenie (RR), 75% remisji całkowitych (CR) przy odsetku wznowów rzędu 14%, w leczeniu raka jajnika, w nowotworach litych u dzieci, w leczeniu płaskonabłonkowych nowotworów głowy i szyi oraz raka pęcherza moczowego. Uzyskiwane wyniki zmieniły podejście do leczenia typów nowotworów.
W ostatnim pięcioleciu obserwuje się obiecujące rezultaty badań nowej grupy środków przeciwno wo- tworowych — taksanów, których pierwszym przedstawicielem znajdującym zastosowanie kliniczne jest taksol. Jest to odkryty w Stanach Zjednoczonych związek pochodzenia roślinnego otrzymywany z kory cisa amerykańskiego. Lek ten, jak również jego pół- syntetyczna pochodna — taksoter, zsyntetyzowana w Europie z igieł cisa europejskiego — wydają się być lekami, które zastosowane w klinice w najbliższym czasie mogą być podobnie wielkim krokiem w rozwoju chemioterapii nowotworów, jak w latach siedemdziesiątych doksorubicyna czy latach osiemdziesiątych cisplatyna. Duża część VII Międzynarodowego Zjazdu organizowanego przez NCI (Amerykański Narodowy Instytut Raka) i EORTC (Europejska Organizacja Walki z Rakiem) na temat nowych leków w leczeniu nowotworów (Amsterdam 17-20 marca 1992) poświęcona była przedklinicznym i klinicznym doświadczeniom w stosowaniu tego leku. Publikowane wyniki (56% wielomiesięcznych odpowiedzi na leczenie u chorych z zaawansowanym rakiem sutka, po wyczerpaniu skuteczności rutynowej chemioterapii, Hortobagyi 1992) są jeszcze bardziej obiecujące niż wstępne wyniki badania cisplatyny.
Przed erą cisplatyny leczenie rozpoczynano od napromieniania bądź leczenia chirurgicznego. Obecnie w wielu typach nowotworów prowadzi się tzw. leczenie skojarzone, polegające na rozpoczynaniu od chemioterapii, następnie usuwaniu chirurgicznym lub napromienianiu zmian przetrwałych po leczeniu. Przyjęcie takiego postępowania spowodowało ogromną poprawę wyników. Najlepszym przykładem tej poprawy są osiągnięcia w leczeniu chorych na nowotwory zarodkowe jądra. W latach pięćdziesiątych uzyskiwano — zwłaszcza w leczeniu nasieniaków jądra — pojedyncze, niekiedy wiele lat trwające
remisje. W latach sześćdziesiątych dzięki stosowaniu pierwszych programów chemioterapii wielolekowej odsetek chorych, u których obserwowano poprawę wzrósł do 70% w przypadku nasieniaków i do 30% w innych zarodkowych nowotworach jądra. Na początku lat siedemdziesiątych wprowadzenie do leczenia bieomycny i winblastyny zwiększyło ten odsetek do 90% w nasieniakach i do blisko 50% w innych zarodkowych nowotworach. Z końcem lat siedemdziesiątych wprowadzenie cisplatyny do praktyki klinicznej oraz stosowanie leczenia skojarzonego, polegającego na chirurgicznym usuwaniu zmian przetrwałych po chemioterapii bądź napromienianiu, sprawiło, że blisko 100% chorych z rozsianym nowotworem odpowiada poprawą na leczenie, a ponad 70% z nich można wyleczyć (Madej 1978,1979,1982, 1988, 1991).
Stała poprawa wyników leczenia chemicznego przyczyniła się do coraz szerszego stosowania chemioterapii, zwłaszcza w leczeniu skojarzonym, nawet w leczeniu tych nowotworów, co do których utrzymywał się pogląd o jej małej skuteczności (raki płaskonabłonkowe głowy i szyi, raki pęcherza, raki niedrobnokomórkowe płuca).
Niezależnie od zarysowania się nowych wskazań do chemioterapii, jak i od czasu, w którym to leczenie powinno być stosowane, udoskonalane są programy chemioterapii w tych nowotworach, w których miejscowe metody leczenia nie mogą być skuteczne, a w których już w latach poprzednich wykazano wysoką skuteczność leczenia chemicznego (białaczki, chłoniaki ziarnicze i nieziamicze).
Również w nowotworach litych (rak sutka, nowotwory tkanek miękkich, nowotwory przewodu pokarmowego, nowotwory głowy i szyi, rak pęcherza) poszukuje się najskuteczniejszych programów leczenia chemicznego i podejmuje się próby wczesnego rozpoczynania go i kojarzenia z leczeniem chirurgicznym bądź napromienianiem.

Chemioterapia szkodzi szczególnie komórkom, które znajdują się w fazie podziału. Ponieważ komórki nowotworowe dzielą się częściej niż komórki prawidłowe, cytostatyki uszkadzają przede wszystkim komórki nowotworowe. Komórki prawidłowe pozostają nadal nieuszkodzone.

Po obumarciu w tkance wszystkich komórek nowotworowych, może powstać znowu „spokojny" obraz komórkowy, charakterystyczny dla danego narządu. Komórki przyjmują ponownie prawidłowy kształt i wielkość.

Wprowadzenie leczenia skojarzonego nie tylko wpłynęło na poprawę wyników leczenia, ale również spowodowało, że w wielu przypadkach u chorych
z miejscowo zaawansowanym nowotworem, u których nie można było prowadzić radykalnego leczenia miejscowego po zastosowaniu chemioterapii, przeprowadzenie takiego leczenia staje się możliwe (restaging). Tym samym wzrasta odsetek chorych, u których jest możliwe przeprowadzenie leczenia radykalnego.
W Polsce rocznie rejestruje się 100000 nowych przypadków zachorowań na nowotwory złośliwe.
Według „Raportu o stanie chemioterapii" (Pawlicki 1987), u blisko 50% chorych istnieją wskazania do leczenia chemicznego, z czego u 20% postępowanie takie, zazwyczaj kojarzone z innymi metodami leczenia, może się przyczynić do uzyskania trwałego wyleczenia.
Obecnie stosuje się następujące sposoby leczenia cytostatykami:
1.    Radykalne leczenie chemiczne — podstawowe leczenie, stosowane samodzielnie, pozwalające na wyleczenie niektórych białaczek, nowotworów układu chłonnego, szpiczaków czy drobnokomórkowych raków płuca, niektórych zarodkowych nowotworów jądra i choroby trofoblastycznej.
2.    Leczenie chemiczne indukcyjne (neoadjuvant chemotherapy) poprzedzające leczenie chirurgiczne lub napromienianie: jego celem jest zmniejszenie masy guza pierwotnego oraz zniszczenie mikroprzerzutów; stosowane np. w leczeniu raka piersi, nowotworów głowy i szyi, nowotworów jąder i jajnika, raka pęcherza moczowego.
3.    Leczenie chemiczne uzupełniające (adjuvant chemotherapy) po radykalnym leczeniu miejscowym w celu przeciwdziałania nie ujawnionym dostępnymi metodami mikroprzerzutom (stosowane, np. w nowotworach tkanek miękkich, raku piersi).
4.    Leczenie chemiczne podtrzymujące (maintenance chemotherapy) powoli traci na znaczeniu; było stosowane dla przedłużenia remisji uzyskanej innym leczeniem chemicznym (np. w przypadkach białaczek lub chłoniaków).
5.    Chemoterapia łagodząca — leczenie chemiczne stosowane w celu łagodzenia dolegliwości będących wynikiem nowotworu, którego nie można leczyć radykalnie z powodu zaawansowania, pomimo coraz bardziej złożonych metod (np. dotętnicze podawanie cytostatyków w przypadkach czerniaków kończyn, systemowe lub dootrzewnowe leczenie niektórych raków jajnika, leczenie chłoniaków o mniejszej złośliwości). Wskazania do tego leczenia są bardzo ograniczone.
Leki stosowane w chemioterapii nowotworów nie działają swoiście i są środkami toksycznymi o niewielkim indeksie terapeutycznym. Powoduje to, iż leczeniu chemicznemu nowotworów zawsze towarzyszą objawy uboczne różniące się jedynie nasileniem. Nasilenie objawów ubocznych chemioterapii wzrasta wraz z agresywnością leczenia. Najczęstszym objawem ubocznym chemioterapii, zwłaszcza wówczas gdy w jej skład wchodzi cisplatyna, doksorubicyna czy nitrogranulogen, są nudności i wymioty. Często zdarza się, że chory, u którego wystąpiły te objawy podczas pierwszego kursu leczenia, przed następnym odczuwa dolegliwości przepowiadające, będące wynikiem odruchu bezwarunkowego. Sprawia to, że nasilenie nudności i wymiotów zwiększa się w trakcie kolejnych podań leków i w wielu przypadkach jest powodem rezygnacji chorych z dalszego leczenia. Przeciwdziałanie nudnościom i wymiotom jest od lat jednym z poważniejszych problemów praktyki onkologicznej. Do niedawna najskuteczniejsze sposoby przeciwdziałania tym dolegliwościom były efektywne w 40-60% przypadków. W ostatnich latach opracowano leki przeciwwymiotne nowej generacji. Są to środki należące do grupy selektywnych antagonistów receptora 5-HT3. Leki te działają głównie przez hamowanie informacji emetogennej, przepływającej przez nerw błędny do ośrodka wymiotów w pniu mózgu, oraz zmniejszają zachodzące tam sumowanie bodźców emetogennych. Historycznie pierwszym lekiem z tej grupy jest Zofran produkowany przez Glaxo oraz granisetron prpdukowany przez firmę Beechan. Ostatnio do tej grupy leków został dołączony Navoban produkowany przez Sandoz. Selektywni antagoniści receptora 5-HT3 zmniejszają nasilenie mdłości i wymiotów u blisko 90% leczonych chorych, co sprawia, że jeden z najbardziej uciążliwych dla chorych objawów chemioterapii zostaje prawie całkowicie zredukowany (Madej 1992).
Najważniejszym problemem chemioterapii jest taki dobór cytostatyków i ich dawek, aby stopień uszkodzenia nowotworu był większy niż stopień uszkodzenia tkanek zdrowych. Choć stwierdzenie to wydaje się oczywiste, często jego oczywistość zatraca się w praktyce klinicznej. Być może dlatego De Vita podzielił nowotwory na cztery grupy, w zależności od skuteczności chemioterapii. Podział ten, w niewielkim stopniu zmodyfikowany, przedstawia się następująco:
Grupa L Nowotwory, w których przypadku istnieje możliwość wyleczenia przy stosowaniu chemioterapii samodzielnie lub w skojarzeniu z innymi metodami:
1)    choroba trofoblastyczna — chorioncarcionma,
2)    ostra białaczka limfatyczna,
3)    ziarnica złośliwa,
4)    nowotwory zarodkowe jądra,
5)    nowotwory zarodkowe jajnika,
6)    guz Wilmsa,
7)    mięsak poprzecznie prążkowany płodowy — rhabdomyosarcoma embryonale (u dzieci),
8)    mięsak Ewinga,
9)    chłoniak Burkitta.
Grupa II. Nowotwory, w których przypadku istnieje możliwość przedłużenia życia przy zastosowaniu chemioterapii samodzielnie lub w skojarzeniu z innymi metodami:
1)    rak sutka,
2)    drobnokomórkowy rak płuca,
3)    ostra białaczka szpikowa,
4)    przewlekła białaczka limfatyczna,
5)    szpiczak,
6)    medulloblastoma,
7)    rak pęcherza moczowego.
Grupa III. Nowotwory o pewnej wrażliwości na leczenie chemiczne, w których przypadku nie ma pewnych dowodów, iż leczenie chemiczne ma wpływ na wydłużenie życia:
1)    nowotwory głowy i szyi,
2)    nowotwory przewodu pokarmowego,
3)    czerniak złośliwy,
4)    nowotwory tkanek miękkich,
5)    rak płaskonabłonkowy płuca.
Grupa IV. Nowotwory o bardzo niewielkiej wrażliwości na chemioterapię lub w ogóle na nią nie reagujące:
1)    nadnerczak,
2)    rak przełyku,
3)    rak trzustki,
4)    rak tarczycy.
Przedstawiony podział nowotworów wg De Vity jest cenną pomocą w racjonalnym stosowaniu chemioterapii. Powszechnie przyjmuje się, że rutynowe leczenie chemiczne może być stosowane jedynie w nowotworach należących do pierwszej i drugiej grupy. W największym stopniu spełnia ono w tych przypadkach wymagania stawiane tej metodzie:
1)    Stosowane samodzielnie może prowadzić do całkowitego wyleczenia;
2)    Wpływa na wydłużenie przeżycia;
3)    Poprawia jakość przeżycia.
W pozostałych grupach nowotworów leczenie chemiczne powinno być prowadzone w ośrodkach naukowobadawczych zajmujących się doświadczalnym leczeniem nowotworów.
Stosowaniu cytostatyków towarzyszą zawsze niekorzystne objawy uboczne. Często występują dopiero po pewnym czasie, dlatego nie zawsze są spostrzegane przez lekarzy podających te leki. Ich nasilenie (głębokie uszkodzenie szpiku, uszkodzenie narządów miąższowych wątroby, płuc itp., objawy neurologiczne) może być groźne dla życia lub może pogarszać stan chorego, wpływając na jakość życia, obniżoną samym procesem nowotworowym. Dlatego też zaleca się, aby chemiczne leczenie nowotworów było prowadzone przez onkologów w wyspecjalizowanych ośrodkach (szpitale onkologiczne, kompetentne ośrodki w szpitalach klinicznych i wojewódzkich). Za takimi zaleceniami przemawia również dyskutowany problem toksyczności leczenia chemicznego dla personelu. Tylko wyspecjalizowane ośrodki mogą łatwo zapewnić warunki zmniejszające to zagrożenie.
Modelowe rozwiązanie tego problemu w Centrum Onkologii w Warszawie służy celom kształcenia i jest rozwiązaniem zalecanym przez Specjalistę Krajowego ds. Onkologii.
Pomimo przedstawionych ograniczeń obecna rola chemioterapii stawia tę metodę na równi z dotychczas stosowanymi metodami leczenia nowotworów, a w niektórych nowotworach jej rola jest nawet wiodąca (białaczki, chłoniaki, nowotwory zarodkowe), co nie zupełnie jeszcze utrwaliło się w świadomości lekarzy. Nadal jeszcze w wielu przypadkach leczenie chemiczne jest stosowane wówczas, gdy zarówno stan ogólny chorego, jak i zakres procesu nowotworowego wyklucza możliwość uzyskania korzyści z tego leczenia. Nadal również utrzymuje się pogląd, iż leczenie chemiczne stosuje się tylko wówczas, gdy wyczerpano skuteczność innych metod. Takiemu podejściu do leczenia chemicznego należy przeciwdziałać, metoda ta bowiem w rękach doświadczonego klinicysty często jest bardzo skutecznym narzędziem w leczeniu nowotworów.

Autor: Grzegorz Madej

Ważne linki dotyczące autora:
Wspomnienie pośmiertne - profesor dr hab. N. Med. Grzegorz Madej (1945-1998). Ponadto, spis publikacji. 
Fundacja „Wygrajmy Zdrowie” im. prof. Grzegorza Madeja

Zachęcamy do dyskusji na temat podanych w artykule treści
oraz wklejania linków do materiałów multimedialnych.
Redakcja